香豆素軼事 Warfarin

蘇上豪 心臟血管外科主任

接受心臟人工機械瓣膜置換或者是心律不整的病患，都必須服用一種叫做香豆素（學名叫Warfarin）的抗凝血劑，是一種廣泛存在於植物中的香味物質，在樟屬(Cinnamon)植物中有較高的濃度，如中國肉桂，味道聞起來像新鮮的乾草氣味。

除了源自植物中萃取的天然香豆素外，目前還有化學合成的香豆素，大多用於化妝品工業，添加在化妝品或香水中。許多植物也含有香豆素成分，如黃豆芽、草莓、櫻桃、葛根、白芷、當歸、桑白皮等。

　　服用這種藥物的病友，一定都會覺得很麻煩。一方面要常抽血以測定INR值（International Normalized Ratio的縮寫，是醫師調整香豆素服用劑量的重要參考），和醫師在用量上討價還價；另一方面還要熟知香豆素的配伍禁忌，不可以隨便把成份不明的藥物或健康食品放進口裡，尤其是各種活血的中藥燉補更需謝絕往來，因此，對喜歡食補的臺灣人來說，香豆素有對生活的一道緊箍咒，有了它就可能渾身不自在。

　　但是，說完香豆素的歷史故事後，或許能讓因它而生活不快的病患們寬心一些。

　　話說一九二零年代早期，美國和加拿大的畜牧業遇到了一個棘手的難題，那就是牛隻在飼主從事一些會出血的處罝，例如去勢或截短牛角後，常常會出血不止而死；有部份的牛隻甚至不需任何作為，也自發性出血而亡。這件事不僅造成農民的損失，也引起了恐慌。

　　加拿大獸醫病理學家Frank Schofield調查了這件事，發現是加在牛隻飼料中的｢草木樨(sweet clover)｣在農民處理過程中出了問題。他察覺，如果飼料中草木樨的莖是完整的，吃下飼料的牛不會容易出血；一旦飼料中草木樨的莖受到破壞而腐敗，那牛隻便逃不出出血的情況，當時就暱稱這樣的病叫｢Sweet Clover Disease｣。

　　草木樨莖藏有造成牛隻容易出血的物質，腐敗後就會出現，至於它是什麼，由於當時的科技無法萃取出來，所以一直是個謎。直到一九三三年，某個二月天的星期六下午，一位農民在威斯康辛大學的生化實驗室出現，刺激了 Link博士(Karl Paul Link)，加速了香豆素的提煉和純化：這位名叫Carlson的農民冒著大風雪，開了一百九十英哩的車，想到威斯康辛大學的獸醫部門求救，原因是他飼養的牛隻出血而亡，獸醫部門卻早已關閉，便陰錯陽差來到了生化實驗室。

　　當時他並沒有Sweet Clover Disease的概念，只帶了一隻死掉的母牛、一罐沒凝固的牛血和一百磅腐敗的草木樨。他向Link博士敘述了自己飼養的牛隻如何死亡，也解釋道，腐敗的草木樨應該是疾病的來源，希望得到相關單位的重視和幫忙。

　　雖然Link博士不是這方面的專家，但也曾經從其他部門同事口中聽過Sweet Clover Disease的威名，大家雖然知道禍首是草木樨，卻也束手無策。所以Link博士對這位農民當然不會有什麼正面的幫忙，最後只能看著他的孤獨背影，在大風雪裡落寞地再開一百九十英哩的路回去。
　　感受到這位農民的無助，Link博士也投入了香豆素的研究。他與學生Cambell和 Stahmann經過了幾年的努力，終於萃取出了主要成份dicoumarol，並且在一九四一年通過專利(1941-1933=8年)。Link 也據此研發出更強的抗凝血劑，一九四八年製作出Warfarin，雖然一開始只是做為滅鼠藥，但一上市很快就受到歡迎。

　　故事說到這裡，好像離主題愈來愈遠，用在人身上的抗凝血劑怎麼和滅鼠藥扯上關係？ 在此又必須談到一樁意外事件。

　　一九五一年，美國陸軍一位入伍生吃了滅鼠藥Warfarin 自殺，送到醫院時已有出血的現象，經過輸血與大量的維他命Ｋ治療後，這位入伍生竟然完全康復。這件意外給了醫療人員兩個靈感：一是香豆素雖然有出血的危險，但可以靠解藥（拮抗劑維他命Ｋ）和輸血矯治；二是香豆素應該可以列入醫療用途，用作抗凝血劑。

　　經過了三年的臨床試驗，一九五四年美國政府開放香豆素在人體上使用，對於容易產生血栓的病患是一大福音，和出血的併發症相比，香豆素自然有其使用的適應症。一九五五年，美國第三十四任總統艾森豪因為心臟病發作，到鬼門關前走了一遭，最後醫師開立香豆素，成為第一位接受該藥物治療的二戰名人。

　　不過另一位二戰名人──蘇聯的領導人史達林，就沒那麼好運。根據蘇聯官方說法，他是一九五三年死於腦溢血，不過二零零三年出版、Jonathan Brent 所著的史達林傳記中爆料，他是被香豆素害死的！

　　不管歷史故事怎麼披露，可以了解到的是：香豆素列為醫療用途的五十幾年來，安全性是值得信賴的。而這些成果代表的是前人接續的努力、經驗的累積，再加上人體併發症反應的結果統計而來，並非一蹴可及，也不是理所當然獲致的成效。

　　希望歷史的來龍去脈能讓讀者了解香豆素成為藥品的艱辛，也盼望正在服用香豆素的病友，再怎麼覺得不方便，想想那個在暴風雪開車的純樸農夫，想想那個自殺的入伍生，想想那些不眠不休的研究人員，在吞下藥的時候，也能懷著感恩的心。


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據了解，雙香豆素是經過真菌與香豆素(Coumarins) 的化學作用而形成的。香豆素可在正常健康的乾草中找到，是乾草香味的來源。香豆素本身不會影響血液凝固，而雙香豆素則有此功能，這便能解釋為何動物進食健康的飼料後不會得病，但進食經真菌發酵過的發霉飼料就會出現流血不止…

Blood, rats and anticoagulants: The story of warfarin

葡萄柚汁配藥喝 未來有希望

葡萄柚汁配藥喝 未來有希望

2006/05/11 【編譯倪婉君／綜合報導】

美國科學家宣稱，在葡萄柚汁中找到一種成分，會讓病人一旦搭配葡萄柚汁服用降血壓或降膽固醇等藥物時，產生不必要的嚴重副作用。未來可望推出不含這種成分的葡萄柚汁，造福某些想喝卻又不能喝的病人。

由於葡萄柚汁會加速藥物代謝，因此以往醫界就曾建議，在服用某些血壓藥、降膽固醇藥、鎮靜劑，或愛滋病藥物時，不得搭配葡萄柚汁共飲，最嚴重的情況可能致命。

北卡羅納州大學「全科臨床醫學研究中心」主任沃金斯率領研究團隊，找到葡萄柚汁中名為「呋喃糖香豆素」（furanocoumarin）的成分，就是導致這種略有幾分苦澀的果汁，會加速人體吸收藥物的原因。

人體中含有一種名為CYP3A的腸酵素，當藥物進入體內，就會破壞部分藥物，導致藥物吸收不完全。然而「呋喃糖香豆素」卻會破壞CYP3A，造成體內吸收更多藥物，「增加藥效和劑量」，而這種成分若與某些藥物交互作用後，反而導致不必要的嚴重副作用。

沃金斯以正常葡萄柚汁、去除「呋喃糖香豆素」的葡萄柚汁及柳橙汁三種果汁，分別讓18名服用降血壓藥Plendil的男女飲用。結果發現飲用葡萄柚汁的人，血液中吸收的藥量比其他兩種果汁，增加6%至230%，足見葡萄柚汁的確能促進人體吸收藥物。

這項研究結果刊登於「美國臨床營養期刊」。沃金斯說，未來可以推出不含「呋喃糖香豆素」的葡萄柚汁，味道較不苦澀，供那些不適合飲用葡萄柚汁的病人飲用。

此外，研究人員還建議，未來可望利用「呋喃糖香豆素」促進吸收的功能，將其加進以往不利於人體吸收的藥物中，藉以增加藥效。

【2006/05/11 聯合報】

葡萄柚與43種藥併服 恐猝死腎衰竭

葡萄柚與43種藥併服　恐猝死腎衰竭

作者： 華人健康網 記者羅詩樺／編譯 | 華人健康網 – 2012年11月28日 下午7:38

吃藥時勿搭配開水以外的飲料，在服藥期間也最好不要食用葡萄柚，以免產生嚴重副作用。（圖片／取材自美國《ABC NEWS》）

大多數人生病領藥時，醫師都會提醒吃藥記得配溫開水，勿搭配果汁，特別是葡萄柚汁，以免藥效受到影響。發表於「加拿大醫學會期刊」（Canadian Medical Association Journa）的最新研究則進一步發現，隨著近年來許多新藥物的研發，葡萄柚的副作用也大增，在85種可與葡萄柚產生作用的藥物中，有43種具有危險性，嚴重甚至可能出現猝死、腎衰竭的問題。

▲ 吃藥時勿搭配開水以外的飲料，在服藥期間也最好不要食用葡萄柚，以免產生嚴重副作用。（圖片／取材自美國《ABC NEWS》）

根據美國《ABC NEWS》新聞網報導，在20年前首次發現藥物與葡萄柚會產生危險副作用的研究團隊，接下來在2008~2012年期間，也持續針對不斷上市的新藥物做研究，並發現服藥配葡萄柚會導致嚴重反應的藥物數量，從17種大增至43種，其中包括降膽固醇用的藥物阿托伐他汀（atorvastatin）、羅瓦斯達汀（lovastatin）、素果膜衣錠（simvastatin），以及部分癌症與心臟用藥。

主要原因為葡萄柚汁中有1種化學物質呋喃香豆素（furanocoumarins），可抑制體內某種酵素（CYP3A4）的活性，此酵素活性降低，會造成藥效存留在體內太久而出現副作用，包括猝死、腎臟衰竭、腸胃出血等。

僅需1顆葡萄柚或是約8盎司的葡萄柚汁，就可以對藥效產生反應，因此在服藥前24小時內最好都別碰葡萄柚。此外，45歲以上更是高危險群，因為據統計發現，45歲以上民眾服用藥物及買葡萄柚的機率都較高，研究人員因此呼籲此族群知民眾更須謹慎。

阿好嬸紅茶致癌物超標 衛生局開罰回收銷毀

2010.07.10 / 15:49

全台有100多家連鎖加盟店的「阿好嬸古早味紅茶冰」，被台中縣衛生局查出含超標的香豆素，如果長期飲用可能會有致癌風險。衛生局表示，紅茶冰的茶包、茶湯香豆素含量每公斤超過規定的標準值2毫克，介於3到5毫克之間，並且在外包裝上還涉及廣告不實，目前已經勒令開罰4萬元，要求將流入市面的5000多斤的茶包全部回收。

「都沒有辦法做生意！要怎麼辦？」自家紅茶被驗出含有過量的香豆素可能治癌，遭衛生單位勒令開罰，店家自認委屈，情緒相當激動。業者黃詠傑表示，「各店家在煮的稀釋的問題，這個東西衛生署本身有解釋說，這東西會產生在天然煮的過程中，可是它不會有致癌的疑慮。」

自從爆發香豆素風波後，業者生意幾乎少了一半，攤位前也沒有以往的排隊人潮。業者拿出衛生局的檢驗報告，證實動物實驗中確實有致癌風險，但在人體上並沒有直接證據。

即使業者大聲喊冤，但衛生局查出阿好嬸紅茶冰所販售的紅茶含有香豆素，每公斤超過標準值，長期飲用恐怕有致癌危機，因此大動作將倉庫內4000多斤不合格的茶包全部查扣。台中縣衛生局食品藥物科長陳淑惠表示，茶葉全部回收銷毀。

衛生局表示，還有5000多斤的不合格茶包已經流入市面，上頭也未標示保存期限，以及未標明含有豆香素，同樣涉及廣告不實，目前全面勒令回收，否則將持續開罰。(新聞來源：年代新聞記者陳雨柔、柯吉高)

ㄚ好嬸紅茶 致癌物超標95倍!?

2010/06/30 11:58 綜合報導　　

在全台夜市熱賣的阿好嬸古早味紅茶，被民眾投訴驗出含有致癌物質香豆素，我們實際詢問檢驗公司，杜夫萊茵食品生技，證實送檢紅茶嚴重超標，最高九十五倍。這攤最近相當知名的紅茶攤，當初以最難喝，超難喝的另類手法宣傳，短短時間就迅速竄紅，沒想到竟然還有可怕的致癌物質，醫師警告，這種香豆素吃太多，不只會致癌，也會導致中風危機。

　　號稱最難大杯的紅茶，現在變成最危險的紅茶。大杯紅茶，1000CC只賣25塊，俗又大碗，讓這家ㄚ好嬸紅茶冰，全台爆紅。不過，如果您這樣喝上午大杯，小心出血中風，可能還致癌。

　　原因就是它，這用來泡茶的茶葉，一倒出來，聞一聞，整個房間都好香，但有媒體把它拿去檢驗，一驗不得了。超標95倍之多，實在很恐怖。因為香豆素就是從香草植物提煉出來的，一般藥用會用來抗凝血，甚至用作老鼠藥。雖然業者大喊冤枉，但以後這一杯1000CC的紅茶，你還敢喝嗎？


香豆素軼事

利用基因型來預測每個人最適當藥物劑量Warfarin（抗凝血劑）敏感性之藥物基因學

中央研究院週報　第1176期 知識天地
李明達研究助技師（生物醫學科學研究所）

日期：2010/05　　發佈單位：中央研究院週報 第1176期 　 

在上個世紀，大家慢慢注意「血栓」在西方國家是一個重要的死亡因子。

「血栓」的產生會堵塞血管進而可能造成人體組織缺乏氧氣及養分。

血栓呈現的症狀可能為靜脈血栓性栓塞症（Venous thromboembolism），其中包含深部靜脈栓塞（Deep vein thrombosis, DVT）和肺栓塞（Pulmonary embolism,PE）；以及栓塞性中風（Embolic stroke）和心肌梗塞（Myocardial Infarction）。

基本上有三個主要的危險因子會造成血栓的形成。

一、血液為高凝血狀態（hypercoagulability），產生的此現象的原因有很多例如：身體荷爾蒙改變、手術影響、本身基因引起。

二、血液循環停止，產生的原因可能為心房纖維顫動（atrial fibrillation, AF）及長時間坐著不動（例如長途飛行時）。

三、血管壁受損，例如：動脈硬化（arteriosclerosis）。

血栓發生的機率會隨著年齡的增長而增加，70 歲以上發生的機率為一般人的五倍。深部靜脈栓塞及心肌梗塞在西方國家發生率高達千分之一及千分之五。因此，血栓的預防及治療極為重要，這也造成了口服抗凝血劑的廣泛運用，在西方國家使用口服抗凝血劑的人數已達到總人口的千分之七。

　　抗凝血劑的發現可以追溯到 1920年代。當時有一個奇怪的現象一直困擾著住在美國北達科塔州及加拿大亞伯達省的家畜農夫，在這個地區牧場上的牛群一直有無法解釋的嚴重出血、有時會嚴重到內出血死亡，但是這些牛群都沒有明顯的外傷。

1921 年一位加拿大獸醫 Frank Schofield 發現是因為用來取代玉米做為飼料、當時在這個地區廣為種植發酵過的苜蓿（sweet clover）是導致出血的主因，但是，在那時還不知造成出血的成分為何。直到 1939，威斯康辛大學（University of Wisconsin）的 Campbell 和 Link 發現了 Coumarin dicoumarol 為造成出血的主要成分。1948年 Link 合成出更強效的抗凝血劑並命名為 Warfarin。

Warfarin 為Wisconsin Alumni Research Foundation（贊助 Warfarin合成的基金會）和 Coumarin（表示 Warfarin 是 coumarin 的衍生物）的縮寫。非常有趣的是 Warfarin 一開始是註冊為老鼠藥（現名為殺鼠靈）且一上市時馬上受到大眾歡迎。

(PS：所以吃下殺鼠靈　會因停不住的內出血　而死掉)

現在臨床上，Warfarin 廣泛應用於預防深部靜脈栓塞、心房纖維顫動或機械瓣膜置換所引起之栓塞疾病（圖一）。

其主要功用是干擾維他命 K 及其環氧化物之循環轉換；維他命 K 是合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ所必須的輔助因子。所以，當維他命 K 不能被還原時、凝血因 子凝血的效率會大幅下降因此而達到抗凝血的效果。

也因此服用 Warfarin 時如過度攝取富含維生素 K 食物、例如：菠菜、甘藍菜、綠色花椰菜、萵苣等綠葉蔬菜、牛肉、豬肝或綠茶時可能會降低藥效。Warfarin 藥效也會受到許多 其他藥物的影響。所以，服用 Warfarin時一定要確認與同時其他藥物沒有交互作用。

　　除了食物與藥物的影響外、臨床上也發現在使用Warfarin時，最大的問題是在個人之間及在人種之間所需的劑量有極大差異。亞洲族群包括中國人比高加索人需要較低的劑量，華人所需之劑量大概為高加索人的一半（2.5mg/day vs 5mg/day）。

上世紀末研究發現，當Warfarin的代謝酵素CYPC2C9有突變時，Warfarin的所需劑量將會大量減少。然而，在華人的族群裡有CYP2C9突變的比例佔不到5%，在高加索族群裡也不到30%。所以，CYP2C9 的突變並不能用來解釋個人及人種之間劑量的差異性，2004年Warfarin的標靶─維他命K環氧化物還原酵素（Vitamin K epoxide reductase complex, subunit 1, VKORC1）被發現。VKORC1是還原維他命K的一個重要酵素，所以VKORC1上面的基因型差異可能造成對Warfarin劑量需求的改變。

　　從民國92年10月至93年12月間，我們共收集16名 Warfarin 用量太低（Warfarin 敏感）或太高（Warfarin 耐受）之患者（包括 11 名每日用量≦1.5 毫克及 5 名≧6 毫克），隋機取樣 104 名接受 Warfarin 治療的國人，95 名 正常的國人和 92 名正常的高加索人的血液，針對藥物代謝酵素 CYP2C9 及 VKORC1 作去氧核糖核酸〈DNA〉之定 序，然後分析 CYP2C9 變異性及 VKORC1 之多形性（polymorphism）與患者 Warfarin 使用量之相關性。我們發現 一個新的 VKORC1 啟動子多形性（promoter－1639G＞A）存在於所有 Warfarin 敏感的患者，以同型合子形式呈現 （基因型 AA）；而 Warfarin 耐受的患者不是 AG，便是 GG 型。在隨機取樣的 104 名接受 Warfarin 治療的國人， 其基因型 AA 的使用劑量低於 AG/GG 基因型（P＜0.0001）。AA，AG 和 GG 的基因型頻率在接受 Warfarin 的國人 （79.7、17.6 及 2.7％）和正常國人（82、18 及 0％）的數據無差異，但是與高加索人（14、47 及 39％）有顯著差 異（P＜0.0001）。我們也確認了 CYP2C9 多型性的比例只有 5%，且幾乎為第三型（CYP2C9*3）。實驗也證明， VORC1 之 GG 基因型啟動子的活性高於 AA 基因型達 50%以上。A/G 對偶基因之對偶頻率及 VKORC 啟動子活性 的差異，可用以說明不同個體之間或國人與高加索人之間對 Warfarin 使用劑量上之差異。

　　經由判別 VKORC1 及 CYP2C9 的基因型，我們可 以利用基因檢測的方式來預測病人使用 Warfarin 的適 當劑量。接下來我們也執行了一個臨床實驗，該實驗 是在使用 Warfarin 前，先鑑定患者之基因型，然後選 擇最適當之維持劑量，可避免大出血之併發症，同時 達到最佳之治療效果。該實驗成果顯示出利用基因型 的鑑定已可預測高達七成的 Warfarin 的使用適當劑 量；研究並指出，如果再加上身高、體重、年齡這些已證實會影響 Warfarin 使用劑量的臨床因子，預測的準確度會 更高。在美國食品及藥物管制局（FDA）也在 2007 年因為這些研究而改變了 Warfarin 的藥物使用標籤內容（圖二）， 內容加註說明 Warfarin 的使用劑量與 VKORC1 的多型性是具有相關性的，因此病人可以根據醫生建議去進行基因 型鑑定。雖然我們可以利用基因多型性去預測劑量，但是 Warfarin 跟很多種食物以及藥物會有交互作用的情形，因 此服用此藥時要特別小心平日食物的攝取，並依照醫師指示正確服藥。Warfarin 藥物基因學是一個非常好個人化醫 療（Personalized Medicine）和轉譯醫學（Translational Medicine）的例子。

上述描述了我們如何馬上把一個實驗室 上的發現應用在臨床上，並且可以針對每一個人的特質去調整劑量。我們相信會有越來越多類似 Warfarin 的例子， 或許在將來只要給一滴血我們就可以避免掉大部分的藥物不良反應。

（The patients recruited for the studies mentioned in the article are from the Taiwan Warfarin Consortium, a network of hospitals and physicians who participated in the studies）

http://www.sinica.edu.tw/index.shtml