接受心臟人工機械瓣膜置換或者是心律不整的病患，都必須服用一種叫做香豆素（學名叫Warfarin）的抗凝血劑，是一種廣泛存在於植物中的香味物質，在樟屬(Cinnamon)植物中有較高的濃度，如中國肉桂，味道聞起來像新鮮的乾草氣味。
除了源自植物中萃取的天然香豆素外，目前還有化學合成的香豆素，大多用於化妝品工業，添加在化妝品或香水中。許多植物也含有香豆素成分，如黃豆芽、草莓、櫻桃、葛根、白芷、當歸、桑白皮等。
服用這種藥物的病友，一定都會覺得很麻煩。一方面要常抽血以測定INR值（International Normalized Ratio的縮寫，是醫師調整香豆素服用劑量的重要參考），和醫師在用量上討價還價；另一方面還要熟知香豆素的配伍禁忌，不可以隨便把成份不明的藥物或健康食品放進口裡，尤其是各種活血的中藥燉補更需謝絕往來，因此，對喜歡食補的臺灣人來說，香豆素有對生活的一道緊箍咒，有了它就可能渾身不自在。
但是，說完香豆素的歷史故事後，或許能讓因它而生活不快的病患們寬心一些。
話說一九二零年代早期，美國和加拿大的畜牧業遇到了一個棘手的難題，那就是牛隻在飼主從事一些會出血的處罝，例如去勢或截短牛角後，常常會出血不止而死；有部份的牛隻甚至不需任何作為，也自發性出血而亡。這件事不僅造成農民的損失，也引起了恐慌。
加拿大獸醫病理學家Frank Schofield調查了這件事，發現是加在牛隻飼料中的｢草木樨(sweet clover)｣在農民處理過程中出了問題。他察覺，如果飼料中草木樨的莖是完整的，吃下飼料的牛不會容易出血；一旦飼料中草木樨的莖受到破壞而腐敗，那牛隻便逃不出出血的情況，當時就暱稱這樣的病叫｢Sweet Clover Disease｣。
草木樨莖藏有造成牛隻容易出血的物質，腐敗後就會出現，至於它是什麼，由於當時的科技無法萃取出來，所以一直是個謎。直到一九三三年，某個二月天的星期六下午，一位農民在威斯康辛大學的生化實驗室出現，刺激了 Link博士(Karl Paul Link)，加速了香豆素的提煉和純化：這位名叫Carlson的農民冒著大風雪，開了一百九十英哩的車，想到威斯康辛大學的獸醫部門求救，原因是他飼養的牛隻出血而亡，獸醫部門卻早已關閉，便陰錯陽差來到了生化實驗室。
當時他並沒有Sweet Clover Disease的概念，只帶了一隻死掉的母牛、一罐沒凝固的牛血和一百磅腐敗的草木樨。他向Link博士敘述了自己飼養的牛隻如何死亡，也解釋道，腐敗的草木樨應該是疾病的來源，希望得到相關單位的重視和幫忙。
雖然Link博士不是這方面的專家，但也曾經從其他部門同事口中聽過Sweet Clover Disease的威名，大家雖然知道禍首是草木樨，卻也束手無策。所以Link博士對這位農民當然不會有什麼正面的幫忙，最後只能看著他的孤獨背影，在大風雪裡落寞地再開一百九十英哩的路回去。
感受到這位農民的無助，Link博士也投入了香豆素的研究。他與學生Cambell和 Stahmann經過了幾年的努力，終於萃取出了主要成份dicoumarol，並且在一九四一年通過專利(1941-1933=8年)。Link 也據此研發出更強的抗凝血劑，一九四八年製作出Warfarin，雖然一開始只是做為滅鼠藥，但一上市很快就受到歡迎。
故事說到這裡，好像離主題愈來愈遠，用在人身上的抗凝血劑怎麼和滅鼠藥扯上關係？ 在此又必須談到一樁意外事件。
一九五一年，美國陸軍一位入伍生吃了滅鼠藥Warfarin 自殺，送到醫院時已有出血的現象，經過輸血與大量的維他命Ｋ治療後，這位入伍生竟然完全康復。這件意外給了醫療人員兩個靈感：一是香豆素雖然有出血的危險，但可以靠解藥（拮抗劑維他命Ｋ）和輸血矯治；二是香豆素應該可以列入醫療用途，用作抗凝血劑。
經過了三年的臨床試驗，一九五四年美國政府開放香豆素在人體上使用，對於容易產生血栓的病患是一大福音，和出血的併發症相比，香豆素自然有其使用的適應症。一九五五年，美國第三十四任總統艾森豪因為心臟病發作，到鬼門關前走了一遭，最後醫師開立香豆素，成為第一位接受該藥物治療的二戰名人。
不過另一位二戰名人──蘇聯的領導人史達林，就沒那麼好運。根據蘇聯官方說法，他是一九五三年死於腦溢血，不過二零零三年出版、Jonathan Brent 所著的史達林傳記中爆料，他是被香豆素害死的！
不管歷史故事怎麼披露，可以了解到的是：香豆素列為醫療用途的五十幾年來，安全性是值得信賴的。而這些成果代表的是前人接續的努力、經驗的累積，再加上人體併發症反應的結果統計而來，並非一蹴可及，也不是理所當然獲致的成效。
希望歷史的來龍去脈能讓讀者了解香豆素成為藥品的艱辛，也盼望正在服用香豆素的病友，再怎麼覺得不方便，想想那個在暴風雪開車的純樸農夫，想想那個自殺的入伍生，想想那些不眠不休的研究人員，在吞下藥的時候，也能懷著感恩的心。
****************************************************************
據了解，雙香豆素是經過真菌與香豆素(Coumarins) 的化學作用而形成的。香豆素可在正常健康的乾草中找到，是乾草香味的來源。香豆素本身不會影響血液凝固，而雙香豆素則有此功能，這便能解釋為何動物進食健康的飼料後不會得病，但進食經真菌發酵過的發霉飼料就會出現流血不止…
Blood, rats and anticoagulants: The story of warfarin
沒有留言:
張貼留言