Ghrelin是1999年由Kojima等人發現的一種28個胺基酸組成的多胜?1。他與motilin,Growth Hormone Secretagogue Receptor(GHS-R)及motilin receptor在結構上是相關。Ghrelin 在下視丘的作用是GHS-R的內因性受器，可刺激生長激素的生成，但是他卻在胃內的濃度最高。除了胃部外，許多其他的組織亦可發現他的存在，由此推論，Ghrelin的功用不只是刺激生長激素而已，對於胃腸功能的調節似乎也有一定的角色2。Ghrelin的主要功用是促進食慾及調節能量恆定，引發脂肪囤積進而導致肥胖，除此之外，它亦可促進胃腸道的蠕動功能
。Ghrelin與motilin 是近期發現新的一個peptide 家族3,4，它的發現起源於中樞神經，卻最後證實與食慾產生及熱量恆定有密不可分的關係，本文將對其發現之歷史、作用機轉、生理功能及與肥胖手術的相關做一簡單的陳述。
Ghrelin發現的歷史
Ghrelin的發現可以回溯到早期對於生長激素（Growth hormone）及下視丘（hypothalamus）的研究開始。在1970年代對於下丘刺激腦下垂體的研究發展中研發出了如hexarelin 及Growth Hormone Releasing Peptide-6〞(GHRP-6)等複合物，而這些複合物具有促進腦下垂體分泌生長激素的功能，而這類複合物則被稱為Growth Hormone Secretagogues (GHSs)。直到1984年，研究發現GHSs可經過不同於Growth hormone Releasing hormone的受器產生效用後，MSD團隊於1996年成功地發展出人工合成的GHS receptor (GHS-R)。而GHS-R在Kojima這個團隊用來研究Growth Hormone對心臟血管細胞的保護作用實驗中，找到了GHS-R的endogenous ligand，並命名為ghrelin(GH為growth 之字根，relin 表示releasing substance)，意含為growth hormone releasing substance2,3,4。而Kojima的團隊除了下視丘外，也對人體其他的器官進行萃取研究，進而發現令人意外地，胃部竟然是體內grelin最大的來源，從此之後才將ghrelin的研究從下視丘，繼而帶入了胃的年代1,5。
Ghrelin的分佈
Ghrelin主要是由胃部oxyntic mucosa的內分泌細胞(X/A cell)生成6。而在腸道亦有較低的含量，並且從十二指腸至大腸呈遞減分佈7。在胰臟中ghrelin由ε細胞(新發現的islet cell type)生成，ghrelin亦在肺、腎、睪丸、胎盤及免疫細胞中存在。Ghrelin亦在下視丘中存在，但濃度卻相當低。而在腦下垂體中，ghrelin可能扮演著影響生長激素分泌的角色。Ghrelin receptor被發現存在於腦下垂體及下視丘，特別是arcuate及ventro-medial nuclei8，此外，在dentate gyrus、hippocampus、substantia nigra、ventral tegmental area及raphe Nuclei等腦區亦存在著，除了中樞外ghrelin receptor 亦存在於心、肺、腎臟、胃、腸、脂肪組織及免疫細胞內。
血液中的ghrelin濃度，有2/3是源自於胃部分泌，其他的1/3則來自於小腸，而其濃度在胃切除或小腸切除後可見明顯地下降。Ghrelin的血中濃度會受到進食的影響，在餐前其濃度會上升，而在進食時便會急遽地下降，最高及最低時之濃度約有兩倍之差距。對於控制ghrelin分泌的機轉，目前瞭解並不多，飢餓、噁心、嘔吐、注射leptin、vagotomy、renal insufficiency 等狀況下可見ghrelin濃度上升，而在飽食、胃切除、小腸切除、肥胖手術術後，則可看到ghrelin濃度下降的現象。進食行為如何產生ghrelin的改變尚不得而知，但血糖濃度、胰島素、leptin及某些未發現的peptide可能都有參與其中。
Ghrelin的生理功能
Ghrelin在身體分佈十分廣泛，其作用亦相當多元，從許多的實驗綜合而論，在中樞神經系統，它可促進食慾及增加食物攝取5,7；在代謝功能上，它可提高血糖濃度，促進脂肪組織的堆積；此外它是一個強力的促進生長激素分泌激素，亦可促進somatostatin的分泌；在下視丘方面，高劑量的ghrelin可促進ACTH、prolactin及cortisol之分泌；對於心臟血管方面，它可以降低血壓、增加心輸出 及stroke volume，更可在心臟衰竭時改善心臟功能；在消化道方面，它會增加胃酸的分泌，加速胃部排空，預防胃酸造成之潰瘍。此外，ghrelin可導致焦慮，增強記憶，及促進慢波睡眠。目前對於ghrelin的興趣，多著重在ghrelin與食慾之間的機轉，在飢餓時，胰島素及葡萄糖的血中濃度下降，或許由此因素進而導致胃中分泌的ghrelin量增加，並使得血中濃度上升，經由活化迷走神經傳回或是血流傳導，下視丘之arcuate nucleus 便會接到訊息，接著便藉由抑制含有anorexigenic peptide cocaine及 amphetamine related transcript及pro-opipmelanocortin 的神經元及活化含有orexigenic peptides neuropeptide Y及agouti related peptide 的神經元，傳導到外側下視丘而刺激食慾，藉此進食量增加並導致體重上升。
Ghrelin與胰島素之交互作用
對於鼠類胰島素的研究顯示Ghrelin作用在β細胞上而限制因葡萄糖誘導的胰島素釋放，作用的方式是經由強作鈣離子的訊號。在人體的研究顯示Ghrelin可引起高血糖及降低胰島素的分泌，但在鼠類卻是刺激胰島素生成。Ghrelin在胰島素生成的細胞(βcell)中約30%亦生成昇糖激素(Glucagon)，但是大于80%的昇糖素生成細胞(αcell)並不生成Ghrelin。
因此Ghrelin在胰臟的生成意義仍有待釐清，但不論是飢餓或飽食，血清中之胰島素及Ghrelin的濃度似乎是由Ghrelin-GHSR訊號各自獨立控制。
Ghrelin與leptin的交互作用
當處於飢餓時，血清的Ghrelin濃度會上升，而leptin濃度會下降，而當飽食後，則呈現相反的變化。Ghrelin及leptin對下視丘神經元的作用在進食及能量恆定上是呈現相反的作用，許多的研究顯示此兩者互為拮抗劑。
Ghrelin與脂類代謝及能量恆定
Ghrelin認為是脂類代謝恆定的因子之一，對於鼠類注射Ghrelin但不增加其食量的狀況下仍可見脂肪堆積的現象。在肝臟，Ghrelin可誘發脂類及葡萄糖合作作用，以及三酸甘油脂的生成，但是在骨骼肌內，Ghrelin卻會促進脂類代謝9。
Ghrelin與肥胖的關係
慢性長期的注射ghrelin，可影響能量的恆定，並降低身體脂肪的運用進而導致肥胖，因此ghrelin被稱為〝saginary hormone〞，saginary 在拉丁語中意味著肥胖的直接原因。在肥胖的病患中，ghrelin的濃度是相對較低。Ghrelin的發現與現在肥胖的盛行，有著不可言喻的巧合，當目前對於肥胖治療尚無良好對策的現在，阻斷ghrelin作用的藥物研發或許可望治療日益嚴重的肥胖問題10。
Ghrelin對於調節胃酸分泌的現象尚無定論，但是分泌ghrelin的X/A細胞亦是分佈在胃部分泌胃酸的區域。雖然在獨立的cell culture實驗中，ghrelin對分泌somatostatin的D cell，分泌gastrin 的G cell及分泌histamine producing enzyme的ECL cell都沒有任何效用，但是不論腹膜內或靜脈內注射ghrelin卻可看見胃酸分泌的上升，而此種反應卻可由vagotomy或注射atropine而被中止，因此ghrelin對胃酸分泌的刺激可能是經由迷走神經刺激parietal cell而造成。
至於最近相當熱門的幽門桿菌感染與 ghrelin之間的相關首先是在孩童發現幽門菌感染在兒童可造成營養不足、發育不良的後果。Nwokolo等證實了治癒幽門桿菌感染後可見ghrelin血中濃度的上升，進而可能導致肥胖。進一步的研究發現幽門桿菌感染初期會增加gastrin及ghrelin的分泌，進而在oxyntic mucosa 內降低histamine 、pepsin及gastric acid 的分泌，因此可能間接影響X/A cell分泌ghrelin的能力及數目，進而降低ghrelin的血中濃度11,12。但是是否治癒幽門桿菌後的肥胖與ghrelin上升有直接相關，仍須進一步的證實。但是幽門桿菌感染之後期會導致黏膜萎縮，進而造成ghrelin的下降。我們的研究則發現孩童期的肥胖與幽門桿菌感染負相關，顯示幽門桿菌的消除與肥胖症發生率的增加也有關。同時胃檢體的染色體也可以發現幽門桿菌感染與ghrelin的減少也是有關係。
Ghrelin與減肥手術的關係
目前對於病態性肥胖的治療，手術仍被認為是唯一長久有效的方式，而各種手術方式與ghrelin之研究也多有著墨。
肥胖手術可大至分限制型及吸收不良型兩大類，而其中又各以胃束帶及胃繞道為代表。這兩種手術比較起來，胃繞道有著比較好的減重效果，許多研究證實在胃繞道手術後，ghrelin的血中濃度有明顯地下降，但胃束帶則不然10。胃繞道手術將胃分隔成大、小兩胃的動作相等同於vagotomy的動作，因此阻斷vagal afferent pathway 而導致分泌下降，而胃束帶只是單純地以束帶限制胃部食物的容量，因胃底部仍可受到各種因子刺激分泌ghrelin，但是否此兩種手術減重效果的差異是主要導因為ghrelin的濃度差別仍有待證實。目前除了前述兩種手術外，袖狀胃切除(sleeve gastrectomy)是逐漸受到重視的另一個手術，它主要將胃底至幽門做一袖狀胃部分隔，並將胃大彎部份的胃部切除以減少胃容量。雖然也是限制型的手術，但不同於胃束帶，此手術有將胃底部份切除，因此ghrelin在術後亦可見下降的現象，不論是美國或亞洲的兩年減肥效果都優於束帶，但同樣地，是否ghrelin改變是主要的原因，仍需進一步的證據。
結論：
自ghrelin發現之後，其生理機轉與其他器官及激素的交互作用範疇越來越廣。此一胜?的發現，可說是對於能量恆定調節研究的一大步。對於代謝失常或生長不全的疾病，它提供了研究的新方向。或許在完全瞭解ghrelin的生理作用後，可從食量調節，營養恆定及能量代謝等方面進行藥理研究，進而治療肥胖。
References
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Ghrelin：
1999 年12月Kojima等人發現了一種28個胺基酸所組成的多胜月太，他們把這種新發
現的荷爾蒙稱之為Ghrelin，Ghrelin是由胃所分泌的荷爾蒙，作用也必須經由
Receptor的結合，Ghrelin可促進生長激素的分泌。Tschop等人在大白鼠及小白鼠的
研究中發現，
皮下注射 Ghrelin白鼠的體重會增加，
腦室注射Ghrelin白鼠的攝食量會增加且體重增加。
這個研究顯示，在攝食行為的控制及能量的調節，除了Leptin 之外，Ghrelin也是很
重要的一個荷爾蒙。
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來源：生命經緯
ghrelin 主要是由老鼠及人的胃部細胞所分泌，下視丘也有少量的表現
，和前兩個攝食調控信號產生的方式不同。Ghrelin 是由 28 個氨基酸
所構成，在身體裡面的作用是促進腦下垂體生長激素的釋放，同時也會強
力地刺激食慾而引起進食。
研究顯示將 ghrelin 注射到老鼠的腹腔或腦室中，會使得脂肪的分解減少而導致體
重增加。ghrelin 注射到老鼠腦室中也會增加老鼠的攝食量及體重，且隨著 ghrelin
注射量增加，效果就愈顯著。老鼠在禁食狀態下，血液中 ghrelin 的濃度會上升，
而在進食的時候，血液中 ghrelin的濃度則相對地下降，光給老鼠喝水，就沒有這種
現象。所以，ghrelin 的作用是和瘦素相反的，在攝食量的控制上，ghrelin 就好象是
汽車的油門，leptin 就像是煞車，在兩者的共同操控下，汽車（攝食量）才能夠受到
控制。
在二○○二年，美國西雅圖華盛頓大學的科學家，研究正在減重的肥胖症病人，發現這
些減肥的病人在用餐前血中 ghrelin 濃度急遽上升，用完餐後便下降了。隨著減重的時
間增加，體重減得愈多，用餐前血中 ghrelin 的濃度也上升得更高。換句話說，體重
減得愈多，ghrelin 分泌得愈多，刺激食慾就愈強，也會有更強烈的飢餓感。這就是靠
飲食控制進行減肥的人所常遭遇到的溜溜球症候群（yo yo syndrome），體重減了又
增，增了又減的原因。
另一項研究也發現以胃縫合繞道手術（將胃縫合以減少其容積）進行減肥的人，雖然體
重有效地下降了36％，但是他們血中 ghrelin 的濃度，卻較以其它控制飲食方式減肥的
人低了將近 80％，此外，這些人用餐前血中 ghrelin 的濃度也不像大部分的人那樣會有
急遽上升的現象。這些研究結果證實 ghrelin 是由人類胃部的細胞所分泌，在攝食量的
短期控制系統中，ghrelin 無疑地扮演了一個重要的角色。因此，目前最熱門的研究是探
討，要用什麼方式才可以安全地操控血中 ghrelin 的濃度，進而達到抑制減肥者食慾的目
的。
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